子宫内膜癌的病因目前尚未十分明确，一般认为其可能有两种发病机制：
1、雌激素依赖型：在无孕激素拮抗的雌激素长期作用下，发生子宫内膜增生症，甚至癌变。临床上常见于无排卵性疾病、分泌雌激素的肿瘤、长期服用雌激素的绝经后女性以及长期服用三苯氧胺的女性。这种类型占子宫内膜癌的大多数，均为子宫内膜样腺癌，肿瘤分化较好，雌孕激素受体阳性率高，预后好。患者较年轻，常伴有肥胖、高血压、糖尿病、不孕或不育及绝经延迟。大约20%内膜癌患者有家族史。
2、非雌激素依赖型：发病与雌激素无明确关系。这类子宫内膜癌的病理形态属少见类型，如子宫内膜浆液性乳头状癌、透明细胞癌、腺鳞癌、黏液腺癌等。多见于老年体瘦女性，在癌灶周围可以是萎缩的子宫内膜，肿瘤恶性度高，分化差，雌孕激素受体多呈阴性，预后不良。