由于妈妈的血型与胎儿（或婴儿）的血型不合，如Rh血型不合或ABO血型不合引起同族免疫性溶血病，Rh血型不合所致溶血常较ABO血型不合为严重。当存在ABO血型不合时，Rh血型不合的溶血常不易发生；其机制可能为ABO血型不符所产生的抗体已破坏了进入母体的胎儿红细胞，使Rh抗原不能被母体免疫系统发现。
1、ABO血型不合
新生儿溶血病以ABO血型不合最常见，主要发生在母亲O型，而胎儿（或婴儿）为A型或B型。如母亲AB型或婴儿“O”型，则不发生ABO溶血病。
（1）40%-50%的ABO溶血病发生在第一胎，分娩次数越多，发病率越高，且一次比一次严重。其原因是：O型母亲在第一胎妊娠前，已受到自然界A型或B型物质（某些植物、寄生虫、伤寒疫苗等）的刺激，产生抗A或抗B抗体（IgG）。
（2）在母子ABO血型不合中，仅1/5发生ABO溶血病，其原因为：①胎儿红细胞抗原性强弱不同，导致抗体产生量的多少各异；②除红细胞外，A或B抗原存在于许多其他组织，只有少量通过胎盘的抗体和胎儿红细胞结合，其余的被组织或血浆中的可溶性的A或B物质吸收。
2、Rh血型不合
Rh血型不合引起的新生儿溶血症在我国的发病率较低。通常是母亲为Rh阴性，胎儿为Rh阳性而血型不合，并引起溶血。
Rh溶血病一般不发生在第一胎，这是因为自然界没有Rh血型物质，Rh抗体只能由人类红细胞Rh抗原刺激产生。既往输过Rh阳性血的Rh阴性母亲，其第一胎可发病。极少数Rh阴性母亲虽未接触过Rh阳性血，但其带一台也发生Rh溶血病，这可能是由于Rh阴性孕妇的母亲为阳性，其母怀孕时已使孕妇致敏，故其第一胎发病。