可由多种病毒感染引起，如柯萨奇B组病毒、埃可病毒、流感病毒、轮状病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、腺病毒、水痘—带状疱疹病毒、EB病毒等，其中以柯萨奇 B组病毒引起的病毒性心肌炎最为常见。本病发病机制尚不完全明确，目前认为病毒对心肌的直接侵袭作用以及病毒感染引起的免疫功能紊乱是该病的主要发病机制。
病毒可以通过两种方式对心脏产生损害：一种是病毒进入机体后，随血流到达心脏，直接进入心肌细胞，对细胞形成破坏;另一种是病毒进入机体后，诱使机体自身产生一些伤害心肌细胞的物质，使心肌细胞受到损伤。
受亲柯萨奇病毒感染后，脾脏受刺激可产生反应性、溶细胞性T淋巴细胞，此种细胞对作为抗原的心肌细胞有自体免疫作用，对已受感染和未受感染的心肌细胞都有溶解作用，引起广泛病变、细胞坏死严重，还可产生病毒特异性溶细胞性T淋巴细胞。病毒感染后，心肌细胞表面有被病毒改变的心肌抗原，由于T淋巴细胞能识别这种抗原、使受染心肌细胞溶解，引起炎症。以上二种T细胞都是胸腺依赖性T细胞，切除胸腺后，病毒即使再感染也不会发生以上反应。