目前，直接导致结肠癌的原因尚未明确，不过一般认为结肠癌的发病与环境因素、遗传因素、以及其他疾病因素有明显的联系。
1、环境因素。一般认为，结肠癌与高脂肪饮食和纤维素摄入不足有关，也就是我们所说的饮食习惯。高脂肪饮食里所包含的饱和脂肪酸可促进肝中的胆固醇和胆酸的合成，进入肠腔内增加，结肠细菌作用会使之转变成胆固醇代谢物和次胆酸，这些物质有致癌的作用。另外，纤维素摄入不足会影响排便量，有害物质停留在体内不易排出，是引起结肠癌的另一主要因素。
2、遗传因素。有研究表明一级亲属曾患结直肠癌的，他的下一代在一生中患结肠癌的机率要比普通人群的要高。
3、其他疾病。
（1）炎症性肠病。患溃疡性结肠炎的病人会比普通人患结肠癌机率高很多，癌变常发生在扁平粘膜。炎症的增生性病变发展过程中，常可伴有息肉形成，并进一步发展为肠癌；而患克隆氏病时，有结肠、直肠受累者也可能会引起癌变。患克隆氏病或溃疡性结肠后，患结肠癌的发病机会会是普通人的30倍。
（2）血吸虫病。在血吸虫流行区和非流行区，结肠癌的发病率与死亡率有明显区别，因此认为血吸虫病与结肠癌的发病有一定的联系，推测可能是因为肠壁血吸虫卵沉积与毒素刺激，引起大肠粘膜慢性溃疡、导致炎性息肉等，从而引起了癌变。