病因复杂，一般认为与感染，尤其是链球菌感染和药物反应有关。在症状发生前80%以上有上呼吸道感染，其中50%是p溶血性链球菌引起的咽炎。结核病亦是重要的诱发因素，特别是儿童。此外，病毒、真菌等感染，溴化物、碘化物、磺胺等药物亦可诱发本病。
链球菌感染。某些患者可发生在上呼吸道感染、咽峡炎和急性扁桃体炎之后。有报道指出，伴有风湿样关节痛者占68.2%，扁桃体炎者25.6%。这说明本病与链球菌感染有关，但又不是惟一的致病因素。
结核菌感染。自1872年Uffelmana提出本病与结核菌感染有关之后，逐渐受到人们的注意，越来越多的证据说明本病与结核感染有密切关系。国内统计同时合并结核菌感染，或有陈旧性结核病灶，或结素试验阳性者，占60%以上，认为本病是机体对结核菌或其毒素的过敏现象。
其他原因。某些药物尤其是溴剂和磺胺药，是本病最常见的致病原因。其他如球孢子菌病、组织胞浆菌病、猫抓热、发癣菌病、溃疡性结肠炎、结节病、白塞病、麻风病和性病淋巴肉芽肿，均可伴有结节性红斑。此外，病毒感染与本病有关，其他少见的原因如急性外阴溃疡，急性、慢性白血病，也可伴发本病。